Gentherapie und andere zukünftige Therapieoptionen

Gentherapie in der Hämophilie

Gentherapie

Auch in der Hämophilie spielt die so genannte Gentherapie eine Rolle. Sie könnte / sollte eine langfristige körpereigene Produktion des fehlenden Gerinnungsfaktors VIII ermöglichen und damit eine sehr interessante Alternative zu den derzeitigen Faktorersatztherapien darstellen. Nicht zuletzt könnte auch dadurch – wie bei den Antikörpern – die Entwicklung der neutralisierenden Hemmkörper als schwere Nebenwirkung der Faktorersatztherapie überwunden werden. Ziel wäre hier, die lebenslange Hämophilietherapie durch eine einzige Behandlung zu ersetzen. (C) Foto: Spark Therapeutics

Während die Gentherapie in anderen Bereichen (z.B. verschiedene Blutkrebsarten, Beta-Thalassämie, Hautkrebs, Netzhauterkrankung, Spinale Muskelatrophie u.a.) bereits eingesetzt wird, gibt es bisher noch keine zugelassene Gentherapie in der Hämophilie.

Meldungen zur Gentherapie

Im Oktober 2020 erhielten Emmanuelle Charpentier und Jennifer A. Doudna den diesjährigen Nobel-Preis Chemie für Ihre Entdeckung der Gen-Schere (CRISPR/Cas). Sehen Sie hier einen Beitrag des MDR aus 2019, in dem es auch um Philip mit Hämophilie A geht:

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Im September 2020 erschien in Haemophilia“, dem offiziellen Journal der World Federation of Hemophilia (WHF), ein Beitrag mit dem Titel: Gene therapy to cure haemophilia: Is robust scientific inquiry the missing factor? Also übersetzt: Gentherapie zur Heilung der Hämophilie: Fehlt es an einer soliden wissenschaftlichen Untersuchung?

Die Autoren dieses Artikels wurden alle mit schwerer Hämophilie geboren, publizieren in diesem Bereich häufig und halten häufig Vorträge zu verwandten Themen. Sie sind und waren führend auf nationaler und internationaler Ebene in verschiedenen Institutionen / Organisationen. Einer von ihnen wurde von der Hämophilie durch eine Lebertransplantation bei HCV-induzierter Zirrhose im Endstadium geheilt, einer von ihnen wurde kürzlich mit einem Gentherapie-Vektor behandelt und ist nun frei von der Verwendung von Gerinnungsfaktorenkonzentrat, die anderen vier warten noch geduldig darauf. Die meisten von ihnen haben die Kriege um die Infektionskrankheiten als Patienten, Fürsprecher, Aktivisten und Selbstbehandler durchlebt. (Übersetzung der Einleitung; geringfügig – sinngemäß – modifiziert.)

Auf dem virtuellen WFH Gipfel im Juni 2020 hieß es u.a.:

Ende Mai 2020 wurde in „Haemophilia“, dem offiziellen Journal der World Federation of Hemophilia (WHF), ein Beitrag veröffentlicht, in dem darüber berichtet wird, dass in Zusammenarbeit von Wissenschaftlern, Gesellschaften und beteiligten Pharmafirmen ein Register zur Gentherapie bei der Hämophilie A aufgebaut wird.

Anlässlich des Welthämophilietages formuliert das Universitätsklinikum Freiburg im April 2019: „Die Bluterkrankheit ist beherrschbar geworden“ und thematisiert darin nicht nur den Fortschritt durch den Antikörper Emicizumab, sondern auch die Hoffnung auf die Gentherapie.

An der Gentherapie beteiligte Firmen

  • Spark Therapeutics (in 2019 von Roche gekauft) hat ein relativ weit fortgeschrittenes klinisches Projekt (SPK-8011) zur Behandlung von Hämophilie A. Der Start der Phase III der klinischen Studien war für das Jahr 2019 geplant. (3)(4)
  • Die Firmen Sangamo und Pfizer präsentierten im Dezember 2019 Ergebnisse einer Phase-1/2-Studie , die eine anhaltend erhöhte Faktor-VIII-Aktivität über 44 Wochen nach SB-525 Gentherapie-Behandlung zeigten. Dafür erhielt Sangamo die ersten 25 Mio USD von vereinbarten 300 Mio USD (7). Im Juni 2020 stellten Pfizer und Sangamo Ergebnisse ihrer Phase I/II zu giroctocogene fitelparvovec (SB-525) vor (15). Im Oktober 2020 gaben Pfizer und Sangamo bekannt, dass der erste Patient in der Phase-3-Studie AFFINE (efficAcy and saFety Factor vIii geNe thErapy) mit Giroctocogene Fitelparvovec (SB-525) behandelt wurde. Fitelparvovec wird unter Verwendung rekombinanter Adeno-assoziierter Viren (AAVs) als Vektoren entwickelt, um die genetischen Codes zu liefern, die sonst der – fehlende – Faktor VIII (FVIII) bei Hämophilie-A-Patienten produzieren sollte. Diese AAVs bringen das veränderte genetische Material in die Leberzellen eines Individuums ein, ohne – so hofft man – Krankheiten zu verursachen oder signifikante Immunreaktionen auszulösen (8).
  • Im Juli 2017 stellte die Arbeitsgruppe um Professor John Pasi, London beim Kongress der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (ISTH) in Berlin eine experimentelle Studie bei 15 Männern mit schwerer Hämophilie A vor. Ihre aktuellen Ergebnisse wurden Anfang 2020 im New England Journal of Medicine (NEJM) (2020; 382: 29-40) publiziert. (9) Die Firma BioMarin hat dazu Ende 2019 eine Zulassung für ihre Gentherapie (vorgesehener Handelsname Valrox®; INN: valoctocogene roxaparvovec resp. Roctavian) bei der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA beantragt. Im Februar 2020 gewährte die FDA eine sogenannte „Priority Review“, d.h. dass man den Zulassungsantrag mit hoher Priorität bearbeiten wird. Die o.a. Publikation im NEJM war die Referenzstudie für den Zulassungsantrag. (9) Jedoch hat Biomarin im August 2020 einen sogenannten „Complete Response Letter“ (kurz CRL) von der FDA erhalten und damit vorerst keine Zulassung bekommen. Die FDA forderte darin weitere Daten von der o.a. Phase-3-Studie. (18)
    Im November 2020 verkündete Biomarin die Rücknahme des EU-Zulassungsantrages für Roctavian. (22, 23)
    Laut Wallstreet Journal strebt BioMarin für Valrox® einen Preis zwischen 2 und 3 Millionen USD an mit der Begründung, dass ja durch diese Heilung die zukünftigen Therapiekosten entfallen. Der CEO wird zitiert, dass die Krankenkassen mit der Preisvorstellung einverstanden seien. (10) BioMarin bietet eine Website zum Thema Gentherapie (u.a. bei Hämophilie) an.
  • Novo Nordisk ist im Oktober 2019 eine Kooperation mit bluebird bio eingegangen, um in einem gemeinsamen Forschungsprogramm, einen geeigneten Kandidaten zu identifizieren. (5)
  • CSL Behring hat im Juni 2020 mit dem holländischen, an der NASDAQ gelisteten Unternehmen uniQure eine 2 Milliarden Dollar „schwere“ Vereinbarung getroffen, uniQure´s Kandidaten etranacogene dezaparvovec zur möglichen Behandlung der Hämophilie B gemeinsam weiter zu entwickeln. (16) Im November 2020 berichtete uniQure über „positive Top-Line Daten aus der HOPE-B Pivotal Studie mit Etranacogene Dezaparvovec Gene Therapy bei Patienten mit Hämophilie B“. (24)
  • Ende 2015 / Anfang 2016 hatte – unter dem Namen Casebia Therapeutics – ein Joint Venture zwischen Bayer und CRISPR Therapeutics seine Arbeit aufgenommen. Forschungsgegenstand ist u.a. auch die Hämophilie. Ende 2019 beendeten die beiden Unternehmen ihre Zusammenarbeit. Dabei überließ Bayer die volle Kontrolle von Casebia an CRISPR. Die Nobelpreisträgerin Emmanuelle Charpentier (für Chemie 2020) ist Mitgründerin von CRISPR. (6)
  • Im Oktober 2020 gab Bayer den Erwerb von Asklepios BioPharmaceutical (AskBio) bekannt und baut damit – nach eigenen Worten – die Innovationsbasis im Bereich Zell- und Gentherapien aus. (20)
  • FLT180a des britischen Unternehmens Freeline Therapeutics ist eine AAV-Gentherapie für Menschen mit Hämophilie B. Eine laufende Phase-1/2-Studie rekrutiert derzeit Patienten in Großbritannien mit dem Ziel, die Sicherheit und Wirksamkeit von FLT180a zu untersuchen.

Ausblick in die Zukunft

Die Interessengemeinschaft Hämophiler e.V. (IGH) hat – in Zusammenarbeit mit Dr. med. C. Königs von der Uniklinik Frankfurt – eine Video-Reihe erstellt, die in kurzen Filmen von jeweils zwei bis drei Minuten die neuesten wissenschaftlichen Trends in der Hämophiliebehandlung darstellt und erläutert. Im Folgenden noch ein Ausblick in die Zukunft durch Herrn Dr. Königs:

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Die IGH macht darauf aufmerksam: Die Videos dienen nur und ausschließlich der Information und stellen keineswegs eine ärztliche Beratung oder Behandlungsempfehlung dar. Sie ersetzen kein ärztliches Beratungsgespräch! Dieses gilt selbstverständlich auch für diese Website.

Weitere Antikörper

Neben der Entwicklung in der Gentherapie gibt es Forschungsbemühungen, weitere Antikörper zu entwickeln. Z.B. hat die Fa. Novo Nordisk Concizumab in einer noch frühen Entwicklungsphase (s.a. Meldung vom 26. März 2020). Marstacimab ist ein von Pfizer entwickelter Antikörper zur Behandlung von Hämophilie-A- und -B-Patienten. Auch dieser befindet sich noch in einer frühen Entwicklungsphase.

Um das Intervall des Spritzens zu verlängern, arbeiten fast alle Unternehmen an weiteren Faktor-VIII-Präparaten, die eine längere Halbwertzeit (HWZ) haben. Vereinfacht gesprochen bedeutet eine längere HWZ, dass ein Präparat länger wirkt und somit nicht so oft gespritzt werden muss.


Small Interfering RNA (siRNA) – Silencing RNA – RNAi-Therapeutika, hier Fitusiran

Einen vollkommen anderen Therapieansatz stellt z.B. Fitusiran (der Firmen Sanofi Genzyme / Alnylam) dar. Hier wird das Prinzip der so genannten RNA-Interferenz (RNAi) genutzt. RNAi-Therapeutika beruhen auf der Grundlage einer mit dem Nobelpreis ausgezeichneten Wissenschaft. Fitusiran befindet sich noch in der klinischen Entwicklungsphase Phase III. Im November 2020 wurde bekannt gegeben, dass aufgrund von unerwünschten Nebenwirkungen ein weltweiter Behandlungsstopp für Fitusiran erlassen wurde. (21)

Auch gibt es Bemühungen, weitere Wirkstoffe zu entwickeln, die die natürlichen, gerinnungshemmenden Mechanismen blocken, sodass die Blutgerinnung selbst gefördert wird. Angriffspunkte dafür sind Anti-Gerinnungsfaktoren wie der sogenannte Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI).

Quellen:


Die Domain gentherapie.de zeigt auf diese Seite (obwohl die Gentherapie natürlich sehr viel breiter – als nur in der Hämophilie – angewendet wird. Deshalb wird es demnächst eine grundlegende Aktualisierung / Neustrukturierung geben.)