Therapie

Eine enorme Entwicklung in Therapie und Lebensqualität

Die Therapie oder auch Behandlung der Hämophilie hat in den vergangen Jahrzehnten eine enorme Entwicklung erfahren. Inzwischen gibt es zahlreiche Medikamente, die zur Behandlung oder auch Vorbeugung (Prophylaxe) eingesetzt werden.

Es begann damit, dass man aus dem Blutplasma den (fehlenden) Faktor VIII gewann. Diese Methode ist leider – in den Achtziger-Jahren des letzten Jahrhunderts – mit sehr unerwünschten Begleiterscheinungen (Infektion mit AIDS- und Hepatitis-Viren) verbunden gewesen.

Der nächste Schritt war die Herstellung von gentechnologischen, so genannter rekombinanten Faktor-Präparaten resp. FVIII-Präparaten mit verlängerter Halbwertzeit (HWZ). Diese sind wesentlich sicherer, haben aber immer noch einen nicht zu unterschätzenden Nachteil einer unerwünschten Nebenwirkung: die Hemmkörper-Hämophilie.

Der neueste Stand der Forschung ist ein sogenannter Antikörper, der „sich nicht nur durch eine andere Art der Spritze („unter die Haut“ statt „in die Vene“) von den klassischen Gerinnungsfaktoren unterscheidet, sondern die komplette Therapie revolutioniert.“ (Zitat: Dr. Cornelia Wermes auf der Website der Deutschen Hämophiliegesellschaft). Frau Dr. Wermes ist Vorsitzende des Ärztlichen Beirats der Deutschen Hämophiliegesellschaft (DHG), Mitglied im Berufsverband der Deutschen Hämostaseologen (BDDH), im Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte (BVKJ), der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung sowie in diversen Fachgesellschaften. (Quelle: www.praxis-wermes.com)

Drei Gruppen

Es lassen sich also die folgenden drei Gruppen im aktuellen Therapieansatz unterscheiden:

Und dann gibt es noch die Zukunft, in der nicht zuletzt die Gentherapie am vielversprechendsten ist.

Ziel der Therapie

Das wichtigste Ziel ist, Blutungen und deren Folgen zu vermeiden sowie aufgetretene Blutungen effektiv zu stillen. Aber daneben geht es in der Therapie der Hämophilie A auch darum, die Lebensqualität der Betroffenen dauerhaft zu verbessern. Die Therapie der Wahl ist derzeit, den fehlenden oder defizienten FVIII durch intravenöse Injektionen von FVIII-Präparaten (Faktorpräparaten) zu substituieren. Faktorpräparate werden entweder aus humanem Blutplasma gewonnen oder biotechnologisch hergestellt. Sie ersetzen den fehlenden humanen FVIII. 

Abhängig vom Schweregrad werden Menschen mit Hämophilie A entweder akut anlassbezogen (vor allem bei leichter bis mittelschwerer Hämophilie) oder mit einer prophylaktischen Dauertherapie (bei schwerer Hämophilie) behandelt. Bei der akuten anlassbezogenen Therapie sollen auftretende Blutungen gestoppt werden.

In Deutschland erhalten Menschen mit schwerer Hämophilie A überwiegend (zu 85 %) eine prophylaktische Dauertherapie, die nach einer Bewertung durch das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) einen Zusatznutzen gegenüber der akuten anlassbezogenen Therapie hinsichtlich der Zahl der Blutungen hat.

Für die Therapie der hämophilen Gerinnungsstörungen gibt es in Deutschland spezialisierte Behandlungszentren. In vielen Fällen können die Betroffenen oder – bei Kindern – deren Eltern die intravenöse Injektion bzw. Infusion bei einigen Blutplasma-Präparaten nach entsprechender Schulung zu Hause selbst durchführen. Die Therapieführung, Bereitstellung der Faktorpräparate und Notfallversorgung bei Blutung erfolgt durch das behandelnde Hämophilie-Zentrum. Dieses Konzept der sogenannten ärztlich kontrollierten Heimselbstbehandlung wurde in den 1970er Jahren im Hämophilie-Zentrum an der Universität Bonn entwickelt. Dieses Therapiekonzept lässt den Menschen mit Hämophilie A und ihren Familien im Alltag mehr Freiheiten und stellt gleichzeitig ein schnelles Reagieren bei Durchbruchsblutungen sicher.

Herausforderungen für Ärzte und Betroffene

Mit der Diagnosestellung beginnt eine langjährige intensive Beziehung zwischen Betroffenen und Ärzten am Hämophilie-Zentrum. Dies schließt neben der Hämophilie-Behandlung auch die psychosoziale Betreuung, die Beratung bei medizinischen Eingriffen und interdisziplinäre Versorgung bei Gelenkschäden ein.

Die Behandlung der Hämophilie A ist auch heute noch eine Herausforderung. Bei leichtem bis mittlerem Schweregrad können die Betroffen akut anlassbezogen mit der Injektion eines Faktorpräparates reagieren, leben aber mit dem ständigen Risiko von Blutungen.

Bei schwerer Hämophilie wird mit der prophylaktischen Dauertherapie versucht, durch regelmäßige Substitution eine ausreichende Blutgerinnung sicherzustellen. Ziel ist es, eine FVIII-Aktivität von dauerhaft über 15 % zu erreichen, Talspiegel mit niedriger Restaktivität sollten vermieden werden. Die Halbwertszeit von Faktorpräparaten liegt meist bei 4 – 8 Stunden, maximal bei 19 Stunden. Deshalb müssen diese Medikamente regelmäßig, d. h. zwei- bis dreimal wöchentlich, intravenös injiziert werden. Dabei sinkt in den Intervallen zwischen den Injektionen die FVIII-Aktivität bis unter 5 %. Damit ist ein in diesem Zeitraum höheres Risiko für Blutungen verbunden, bestimmte körperliche und sportliche Aktivitäten sollten gemieden werden. Trotzdem kommt es immer wieder zu Durchbruchsblutungen aufgrund der schwankenden Plasmaspiegel, körperlicher Aktivität oder durch vorgeschädigte Gelenke. Die i. v.-Injektionen müssen regelmäßig erfolgen. Dies erfordert Planung des Alltages, Disziplin und Zeit.

Nachteil der intravenösen Injektion

Besonders bei Kleinkindern erweist es sich als schwierig, Faktorpräparate dauerhaft zu geben. Infolge der häufigen intravenösen Injektionen kann es zu Vernarbungen kommen, die den venösen Zugang zunehmend erschweren und einen stationären Zugang (zentraler Venenkatheter, Port) erforderlich machen. Dieser führt oft zu Bewegungseinschränkungen und stellt ein Risiko für lokale thrombotische Reaktionen und Infektionen dar.

Bildung von Inhibitoren

Bei etwa 30 % der Menschen mit schwerer Hämophilie A reagiert das Immunsystem mit der Bildung von Inhibitoren gegen das eingesetzte Faktorpräparat. Diese Inhibitoren binden den injizierten FVIII und verhindern somit dessen Wirkung. Solange der Titer der gebildeten Inhibitoren niedrig bleibt, kann dies vor-übergehend durch tägliche Injektion einer höheren Dosierung des Faktorpräparates kompensiert werden.

In vielen Fällen ist aber eine Immuntoleranztherapie erforderlich, um den Inhibitor zu eliminieren (10- bis 20-mal höher dosiertes Faktor VIII-Präparat als bei einer Standardtherapie). Diese ist mit täglichen Infusionen belastend für die Betroffenen, am Anfang meist stationär und dauert zwischen 6 – 24 Monaten. In etwa 80 % der Fälle ist die Immuntoleranztherapie erfolgreich, d. h. es sind keine Inhibitoren gegen FVIII mehr nachweisbar. Bei Weiterführung der prophylaktischen Therapie kann es allerdings zu einer erneuten Bildung von Inhibitoren kommen. Bei Menschen mit Hämophilie A, bei denen diese Behandlung nicht zur Verdrängung der hemmenden Antikörper führt, kann nach einer Therapiepause eine weitere Immuntoleranztherapie und die Kombination mit immunsuppressiven Medikamenten versucht werden. Führen diese Maßnahmen nicht zum Erfolg, sind die Betroffenen auf Therapieoptionen mit Bypass-Medikamenten angewiesen.

Der Antikörper Emicizumab

Aus Sicht der Menschen mit schwerer Hämophilie A werden die regelmäßigen intravenösen Infusionen, das Risiko von Komplikationen, wie Schwierigkeiten beim venösen Zugang oder das Auftreten von Inhibitoren, und das Risiko von Blutungen als belastend empfunden. Mit Emicizumab (Handelsname: Hemlibra®) besteht Anlass zu Optimismus, dass die Behandlung verbessert werden kann. In Studien wurde gezeigt, dass Emicizumab in der prophylaktischen Therapie bei Menschen mit Hämophilie A mit Hemmkörpern gegen FVIII in allen untersuchten Parametern im Vergleich zu einer prophylaktische Therapie oder Bedarfstherapie mit Bypass-Medikamenten signifikant besser abschnitt. Aufgrund der langen Halbwertszeit von 28-34 Tagen wurden stabile Plasmaspiegel mittels einmal wöchentlicher Gabe erreicht. Zudem wird Hemlibra subkutan appliziert und ist so für Menschen mit Hämophilie A leichter zu handhaben und weit weniger invasiv.

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Das Deutsche Hämophilieregister (DHR) im Paul-Ehrlich-Institut

Das Paul-Ehrlich-Institut führt in Zusammenarbeit mit den beiden Patientenverbänden (Interessengemeinschaft Hämophiler e.V., kurz IGH und der Deutschen Hämophiliegesellschaft, kurz DHG) und der medizinischen Fachgesellschaft GTH das Deutsche Hämophilieregister (DHR).