BioMarin plant die Neu-Einreichung des europäischen Zulassungsantrages*
BioMarin legt positive Topline-Ergebnisse aus der Phase-III-Studie GENEr8-1 für die AAV5-basierte Gentherapie Valoctocogen Roxaparvovec (Roctavian) für Erwachsene mit schwerer Hämophilie A vor.
Die Studie umfasste insgesamt 134 Patienten mit schwerer Hämophilie A, die eine einmalige Verabreichung von Roctavian in der Dosis von 6e13 vg/kg erhielten. BioMarin wies darauf hin, dass alle Teilnehmer zum Zeitpunkt des Datenschnitts eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 12 Monaten aufwiesen. Die ersten 22 Patienten wurden direkt in die Studie aufgenommen, wobei 17 von ihnen mindestens zwei Jahre vor dem Datenschnitt behandelt wurden (Teilmenge). Die restlichen 112 (Rollover-Population) hatten mindestens sechs Monate an einer separaten nicht-interventionellen Studie teilgenommen, in der sie eine Faktor VIII (FVIII)-Prophylaxe erhielten. Ziel war es, die Blutungsepisoden und den Faktor-VIII-Verbrauch vor dem „Rollover“ zu GENEr8-1 zu ermitteln, bei dem sie eine einmalige Infusion von Roctavian erhalten.
Blutungsepisoden um 84% gesenkt
Nach Angaben von BioMarin zeigten die Topline-Daten mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 71,6 Wochen, dass Roctavian die annualisierte Blutungsrate (ABR) in der Rollover-Population signifikant um 84 % reduzierte, von prospektiv erhobenen 4,8 Blutungsepisoden pro Jahr auf 0,8 Episoden pro Jahr. Das Unternehmen stellte fest, dass 80 % der Teilnehmer ab der fünften Woche nach der Behandlung blutungsfrei waren. Darüber hinaus konnte durch Roctavian die Notwendigkeit von FVIII-Infusionen nahezu eliminiert werden, indem die Rate um 99 % von durchschnittlich 135,9 Infusionen pro Jahr auf 2 pro Jahr gesenkt wurde.
BioMarin berichtete außerdem, dass die endogene FVIII-Expression bei 132 Patienten, die die modifizierte Intent-to-Treat-Population bildeten, ein Jahr nach der Infusion im Durchschnitt 42,9 IU/dL betrug, gemessen mit dem chromogenen Substrattest. In der Rollover-Population lag die mediane FVIII-Aktivität nach einem Jahr bei 43,6 IU/dL, verglichen mit 55,1 IU/dL bei der Sechs-Monats-Marke. Das Unternehmen wies jedoch darauf hin, dass die FVIII-Expression langsamer abnahm als in einer Phase-I/II-Studie beobachtet worden war und in einem Bereich blieb, der eine hämostatische Wirksamkeit gewährleistet. In der „Untergruppe“ der Kohorte, die mindestens zwei Jahre vor dem Stichtag behandelt worden war, sank die FVIII-Expression von einem Mittelwert von 42,2 IU/dL nach einem Jahr auf 24,4 IU/dL am Ende des zweiten Jahres, „mit einer anhaltenden hämostatischen Wirksamkeit, die sich in einer mittleren ABR von 0,9 Blutungsepisoden pro Jahr zeigte“, so das Unternehmen.
In Bezug auf die Sicherheit sagte BioMarin, dass Roctavian von den 134 Teilnehmern, die eine Einzeldosis von 6e13 vg/kg erhielten, „gut vertragen“ wurde, wobei niemand FVIII-Inhibitoren entwickelte oder thromboembolische Ereignisse auftraten, während infusionsbedingte Reaktionen durch die Steuerung der Infusionsraten abgeschwächt wurden. Das Unternehmen fügte hinzu, dass bei 16,4 % der Teilnehmer insgesamt 43 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auftraten, die sich alle auflösten. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörte eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT), die bei 86% der Patienten auftrat, gefolgt von unerwünschten Ereignissen, die mit einer Rate von 38% oder weniger auftraten, wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST), Arthralgie und Müdigkeit.
EU-Neueinreichung in Q2
Erste Ergebnisse von GENEr8-1, auch bekannt als BMN 270-301, die 2019 berichtet wurden, zeigten, dass acht Teilnehmer nach 23 bis 26 Wochen Faktor-VIII-Werte von 40 IE/dL oder mehr erreicht hatten, was das Unternehmen dazu veranlasste, Zulassungsanträge in den USA und Europa einzureichen. Die FDA lehnte den Antrag von BioMarin jedoch im August letzten Jahres ab, da sie den Nachweis einer dauerhaften Wirkung auf der Grundlage einer zweijährigen Nachbeobachtung aller in die Studie aufgenommenen Teilnehmer sehen wollte, wobei ABR der primäre Endpunkt war. Zu dieser Zeit sagte BioMarin, dass der letzte Patient in der Studie die zweijährige Nachbeobachtungszeit im November 2021 abschließen würde.
In der Zwischenzeit zog das Unternehmen vor kurzem auch seinen EU-Zulassungsantrag zurück, weil es der Meinung war, dass es nicht in der Lage sein würde, die notwendigen Daten zur Verfügung zu stellen, um einen „wichtigen Einwand“ der europäischen Aufsichtsbehörde auszuräumen. Das Unternehmen sagt jedoch, dass es plant, den Antrag im zweiten Quartal erneut einzureichen. Die Therapie hat von der FDA und der Europäischen Arzneimittelbehörde den Orphan-Drug-Status für die Behandlung der schweren Hämophilie A erhalten.
Quelle: Pressemeldung von BioMarin vom 10. Januar 2021: BioMarin Announces Positive Phase 3 Gene Therapy Trial Results in Adults with Severe Hemophilia A; Study Met All Primary and Secondary Efficacy Endpoints in One-Year Data Set
- Valoctocogen Roxaparvovec (Roctavian) ist weder in Europa noch in den USA noch sonstwo auf der Welt zugelassen!