Hämophilie

Eine kurze Zusammenfassung

Hämophilie, auch Bluterkrankheit genannt, ist eine seltene Erbkrankheit („seltene Krankheit oder auch „orphan disease“, s.u.), die aufgrund der Weitergabe von Erbanlagen hauptsächlich bei Männern auftritt und bei der die Blutgerinnung gestört ist. Hämophilie-Patienten werden umgangssprachlich auch als Bluter bezeichnet.

Das Blut aus Wunden gerinnt nicht oder nur langsam. Je nach Schweregrad kommt es auch zu spontanen Blutungen, die ohne sichtbare Wunden auftreten. Die Blutungen können überall auftreten, jedoch sind bestimmte Lokalisationen typisch bei Hämophilie-Patienten, z. B. Gelenkeinblutungen. Ziel der Bluterkrankheit-Therapie sollte es sein, jede Blutung, besonders Gelenkblutungen zu vermeiden und damit langfristig Gelenkschäden zu vorbeugen.

Eine z.B. durch einen Unfall hervorgerufene oder schwere Blutung kann nur durch Gabe von Gerinnungsfaktoren in Grenzen gehalten werden. Ist diese Hilfe nicht rechtzeitig möglich, kann dies (auch bei weniger schweren Verletzungen) den Tod durch Verbluten bedeuten. Zur Vermeidung solcher Komplikationen tendiert man immer mehr dazu, bereits vorsorglich (oder prophylaktisch) Medikamente (entweder Gerinnungsfaktoren oder – neuerdings – sogenannte Antikörper) einzusetzen.

Es werden verschiedene Formen der Bluterkrankheit beschrieben. Die sicherlich häufigste Form ist die Hämophilie A. Daher beschäftigt sich diese Website auch in erster Linie mit der Therapie der Hämophilie A. Eine Hämophilie wird je nach defektem Faktor in die

  • Hämophilie A (es fehlt der Faktor VIII),
  • Hämophilie B (es fehlt derFaktor IX) oder
  • Hämophilie C (es fehlt der Faktor XI) unterteilt.

In den vergangenen zwanzig Jahren hat in der Behandlung der Hämophilie eine enorme Entwicklung stattgefunden.

Die Gerinnungskaskade

Die Interessengemeinschaft Hämophiler e.V. (IGH) hat – in Zusammenarbeit mit Dr. med. C. Königs von der Uniklinik Frankfurt – eine Video-Reihe erstellt, die in kurzen Filmen von jeweils zwei bis drei Minuten die neuesten wissenschaftlichen Trends in der Hämophiliebehandlung darstellt und erläutert. Im Folgenden zunächst einmal die Erklärung der Gerinnungskaskade:

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Die IGH macht darauf aufmerksam: Die Videos dienen nur und ausschließlich der Information und stellen keineswegs eine ärztliche Beratung oder Behandlungsempfehlung dar. Sie ersetzen kein ärztliches Beratungsgespräch! Dieses gilt selbstverständlich auch für diese Website.

Die Blutgerinnung

Und hier ein weiteres Erklärvideo zur Blutgerinnung:

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Vererbung

Da es sich bei der Bluterkrankheit um ein X-chromosomal vererbtes, rezessives Merkmal handelt, wird die Krankheit von der Mutter meist an den Sohn weitergegeben. Zwar können auch Frauen von Hämophilie betroffen sein, dies ist jedoch nur sehr selten der Fall.

Bei etwa jedem dritten Patienten entsteht die Bluterkrankheit durch eine spontane Mutation der DNA und ist nicht vererbt.

Inzidenz und Prävalenz der Hämophlie

Hämophilie A tritt statistisch bei ca. einer von 6.000 männlichen Geburten auf. Nach Schätzungen der Welt-Hämophilie-Organisation WFH (World Federation of Hemophilia) leiden weltweit etwa 320.000 Menschen an der Erkrankung. Im Deutschen Hämophilie-Register des Paul-Ehrlich-Instituts sind im Jahr 2015 insgesamt knapp 4.000 Menschen mit Hämophilie A erfasst, die sich – abhängig von der FVIII-Restaktivität – in drei Gruppen mit unterschiedlichen Schweregraden einteilen lassen (Abb. 1):

  • schwere Hämophilie A (FVIII-Restaktivität < 1 %)
  • mittelschwere Hämophilie A (FVIII-Restaktivität: 1 – 5 %)
  • leichte Hämophilie A (FVIII-Restaktivität: 5 – < 40 %)
Hämophilie
Abb. 1: Prävalenz der Hämophilie A in Deutschland ; Betroffene mit Inhibitoren wurden ihrem ursprünglichen Schweregrad zugeordnet; *schließt eine FVIII-Restaktivität > 15 % ein

Seltene Erkrankung (Orphan disease)

Das Portal Orphanet ist eine einzigartige Ressource, die das Ziel verfolgt, das Wissen um seltene Krankheiten zu sammeln und zu erweitern, um so die Diagnose, Versorgung und Behandlung von Patienten mit seltenen Krankheiten zu verbessern. Orphanet stellt hochwertige Informationen über seltene Krankheiten zur Verfügung und gewährt gleichberechtigten Zugriff auf diese Informationen für alle Interessengruppen. Orphanet pflegt darüber hinaus die Orphanet-Nomenklatur der seltenen Krankheiten (ORPHA code), die wesentlich zur Verbesserung der Sichtbarkeit von seltenen Krankheiten in Informationssystemen von Gesundheits- und Forschungseinrichtungen beiträgt.

Auf dem Portal für seltene Krankheiten und Orphan Drugs (www.orpha.net) heisst es z.B.:

Die Hämophilie A ist die häufigste Form der Hämophilie. Sie ist gekennzeichnet durch spontane oder verlängerte Blutungen, verursacht durch den Mangel des Gerinnungsfaktors VIII. Die Prävalenz wird im männlichen Geschlecht auf etwa 1:6.000 geschätzt. Von Hämophilie ist in erster Linie das männliche Geschlecht betroffen, es wurde aber auch eine symptomatische Form der Hämophilie A bei weiblichen Überträgerinnen mit allgemein milderen Symptomen beschrieben. In der Regel beginnen die Symptome der Gerinnungsstörung, wenn die Kinder anfangen, gehen zu lernen. Der Schweregrad der klinischen Symptome wird durch das Ausmaß des Faktor-VIII-Mangels bestimmt. Wenn die Aktivität des Gerinnungsfaktors auf unter 1% der Norm erniedrigt ist, besteht eine schwere Hämophilie mit häufigen spontanen Blutungen und abnormen Blutungen schon bei geringen Verletzungen, bei Operationen und Zahnextraktionen (schwere Hämopilie A). Eine mäßig schwere Hämophilie besteht bei Aktivitäten des Gerinnungsfaktors zwischen 1% und 5% der Norm. Abnorme Blutungen treten bei kleinen Verletzungen, nach Operationen oder Zahnextraktionen auf, aber spontane Blutungen sind selten (mäßig schwere Hämophilie A). Wenn die Aktivität des Gerinnungsfaktors zwischen 5 und 40% liegt, resultiert ein leichte Hämophilie mit abnormen Blutungen als Folge kleiner Verletzungen oder nach Operationen und Zahnextraktionen (leichte Hämophilie A). Blutungen treten meist um die Gelenke herum (Hämarthrosen) und in der Muskulatur (Hämatome) sowie an allen Stellen eines Traumas oder einer Verletzung auf. Ein relativ häufiges und sehr charakteristisches Symptom ist die spontane Hämaturie. Die Hämophilie wird X-chromosomal-rezessiv vererbt. Ursache sind Mutationen im F8-Gen (Xq28), das für den Gerinnungsfaktor VIII kodiert. Die Diagnose folgt aus Gerinnungstesten mit dem Nachweis verlängerter Gerinnungszeiten und kann durch spezifische Messung des Faktors VIII bestätigt werden. Differentialdiagnosen sind die von-Willebrand-Krankheit (s. dort) und andere Gerinnungsstörungen mit verlängerter Gerinnungszeit. Mit molekularen Analysen an Chorionzotten ist eine vorgeburtliche Diagnostik möglich. Die Bestimmung des Gerinnungsfaktors in Nabelschnur- oder Venenblut ermöglicht eine frühe postnatale Diagnose. Die Therapie besteht in einer Substitution mit Plasmaderivaten oder rekombinanten Alternativen. Behandelt wird nach einer Blutung oder prophylaktisch zur Verhinderung von Blutungen. Die häufigste Komplikation ist das Auftreten inhibitorischer Antikörper gegen den therapeutisch verwendeten Gerinnungsfaktor. Chirurgische Eingriffe, vor allem orthopädische Operationen, können durchgeführt werden, sollten aber in spezialisierten Zentren erfolgen. Aus historischer Sicht handelt es sich um eine schwere Krankheit, unbehandelt sterben Patienten mit schwerer Hämophilie als Kinder oder Adoleszenten. Unzureichende oder falsche Behandlung rezidivierender Hämarthrosen und Hämatome führt zu eingeschränkter Bewegungsfähigkeit mit schwerer Behinderung durch Steifheit, Gelenkdeformitäten und Paralyse. Mit den modernen Behandlungsverfahren werden diese Komplikationen vermieden, und die Prognose ist günstig: Je früher die Substitutionstherapie beginnt und je besser die Behandlung dem klinischen Status des Patienten angepasst ist, um so besser ist die Prognose.

Geschichte der Bluterkrankheit, ihrer Behandlung und Medikamente

  • In 2018 kam es zur Zulassung einer vollkommen neuen – nicht-Faktor-basierten – Therapie, nämlich auf der Basis eines Antikörpers. Dieser ersetzt nicht – wie bisher – den Faktor VIII, sondern ahmt den fehlenden Gerinnungsfaktor in seiner Wirkweise nach.
  • In den 1990ger Jahren folgten zahlreiche weitere rekombinante Faktor-VIII-Präparate.
  • In 1984 wurde der erste so genannt rekombinante, d.h. durch Gentechnik hergestellte Faktor VIII entwickelt. Dadurch wurde die Sicherheit und Verfügbarkeit der Behandlung deutlich verbessert.
  • In den 1970er Jahren wurden aus Plasma hergestellte Faktor-VIII-Konzentrate eingesetzt und ermöglichten u.a. auch die Behandlung zu Hause.
  • In den 1960er Jahren ermöglichte die Trennung des Faktor VIII vom Blutplasma die Behandlung von Blutungen. Dadurch wurden erstmals Operationen für Menschen mit Hämophilie A möglich.
  • Prominent wurde die Bluterkrankheit in Verbindung mit der königlichen Familie Russlands. Alexei, der Urenkel von Königin Victoria und Sohn von Zar Nikolaus II, kommt 1904 zur Welt und wird zum wohl berühmtesten Hämophilie-Patienten.
  • Am 7. April 1853 wird Prince Leopold, 1. Duke of Albany im Buckingham Palace, London; als achtes Kind der britischen Königin Victoria und deren Gemahls Albert von Sachsen-Coburg und Gotha geboren. Bereits in seiner Kindheit wurde deutlich, dass er unter der Bluterkrankheit (Hämophilie) litt. Leopold war damit der erste bekannte Fall dieser Krankheit im Britischen Königshaus, da seine Brüder gesund waren. Einige seiner Schwestern waren zwar Überträgerinnen (Konduktorinnen) dieser Erbkrankheit, waren aber selbst gesund.
  • 1828: Die Krankheit wurde offiziell „Haemorrhaphilie” genannt, was so viel wie „Blutungsneigung“ bedeutet. Später wurde es zu „Hämophilie“ gekürzt.