BioMarin präsentiert zusätzliche Daten
BioMarin gab heute zusätzliche Daten aus der bereits früher berichteten Vier-Jahres-Aktualisierung einer offenen Phase-1/2-Studie mit dem Valoctocogen Roxaparvovec bekannt, einer gentherapeutischen Studie zur Behandlung der schweren Hämophilie A. Die Ergebnisse wurden während einer späten mündlichen Präsentation auf dem Virtual Summit der World Federation of Hemophilia (WFH) vorgestellt von Professor John Pasi von Barts, der London School of Medicine and Dentistry, und leitender Prüfarzt für diese Phase-1/2-Studie.
„Mit Daten aus vier Jahren stellt diese Studie die längste Dauer der klinischen Erfahrung für eine Gentherapie bei Hämophilie A dar. Es ist aufregend zu beobachten, dass alle Studienteilnehmer von einer Faktor VIII-Prophylaxetherapie ausgeschlossen bleiben und gleichzeitig eine mehr als 90-prozentige Reduktion der Blutungsepisoden durch eine einzige Gabe des Valoctocogens Roxaparvovec erfahren“, sagte Professor Pasi. „Diese Daten zeigen das sehr reale Potenzial eines Paradigmenwechsels in der Behandlung der Hämophilie A und dass die laufende Forschung im Bereich der Gentherapien einen völlig neuen Weg darstellen könnte.
„BioMarin engagiert sich für die Gemeinschaft der Blutungskrankheiten mit dem robustesten und fortschrittlichsten klinischen Entwicklungsprogramm für eine mögliche erste Gentherapie bei schwerer Hämophilie A“, sagte Dr. Hank Fuchs, Präsident, Global Research and Development bei BioMarin. „Wir freuen uns, diese Daten am WFH zu teilen. Der Nachweis einer 96%igen Reduzierung des exogenen Faktor VIII-Verbrauchs, da die Patienten nun ihren eigenen endogenen Faktor VIII produzieren, ist ein potenzieller Vorteil, den wir hoffentlich bieten können, da wir eng mit den Behörden zusammenarbeiten, um die Zulassung zu erlangen und an der Reduzierung der Belastung durch Hämophilie arbeiten.
Bei den an der WFH präsentierten Daten handelt es sich um die aktuellsten Daten (8. April 2020, cut off) und umfassen Daten für vier Jahre für die 6e13 vg/kg-Kohorte und Daten für drei Jahre für die 4e13 vg/kg-Kohorte.
Annualisierte Blutungsrate und Faktor VIII Verwendung in 6e13 vg/kg Kohorte
Bei den sechs Studienteilnehmern, die zuvor eine Faktor-VIII-Prophylaxe in der 6e13 vg/kg-Kohorte erhielten, zeigten die Daten eine erhebliche und anhaltende Verringerung der Blutungen, die Faktor-VIII-Infusionen erforderten. Im Jahr vor der Behandlung mit dem Valoctocogen Roxaparvovec lag die mittlere annualisierte Blutungsrate (BERA) bei 16,3 und der Median bei 16,5. In den vier Jahren nach der Behandlung mit dem Valoctocogen Roxaparvovec betrug die kumulative mittlere BERA 0,8, was einer 95%igen Reduktion gegenüber dem Ausgangswert entspricht. Im vierten Jahr lag die mittlere BERA bei 1,3 und der Median bei Null (siehe Tabelle 1). Es gab eine 96%ige Reduzierung des mittleren Faktor VIII-Verbrauchs auf 5,4 Infusionen pro Jahr, kumuliert über vier Jahre, ausgehend von 135,6 Infusionen pro Jahr.
Von allen sieben Studienteilnehmern in der 6e13 vg/kg-Kohorte waren 86% oder sechs von sieben im vierten Jahr blutungsfrei. Alle Teilnehmer bleiben von einer Faktor VIII-Prophylaxetherapie ausgeschlossen.
Annualisierte Blutungsrate und Faktor VIII Verwendung in 4e13 vg/kg Kohorte
In ähnlicher Weise zeigten die Daten bei den sechs Studienteilnehmern der 4e13 vg/kg-Kohorte eine erhebliche und anhaltende Verringerung der Blutungen, die nach der Behandlung mit dem Valoctocogen Roxaparvovec Faktor VIII-Infusionen erforderten. Alle Teilnehmer bleiben von einer Faktor VIII-Prophylaxetherapie ausgeschlossen.
Im Jahr vor der Behandlung mit dem Valoctocogen Roxaparvovec lag die mittlere BERA bei 12,2 und der Median bei 8,0. Die kumulative mittlere BERA wurde um 93% auf 0,9 reduziert, wobei in den drei beobachteten Jahren bei 5 von 6 Probanden weiterhin keine Zielblutungen im Bereich der Gelenke auftraten, was einer 93%igen Reduktion gegenüber dem Ausgangswert entspricht. Im dritten Jahr der Nachbeobachtung lag die mittlere BERA bei 0,5 und der Median bei Null (0), und 67% oder vier von sechs Studienteilnehmern waren blutungsfrei. Fünf von sechs Teilnehmern hatten keine spontanen Blutungen. Es gab eine 96%ige Reduzierung des mittleren Faktor VIII-Verbrauchs auf 5,7 Infusionen pro Jahr, kumuliert über drei Jahre, ausgehend von 142,8 Infusionen pro Jahr. (siehe Tabelle 1)
Faktor VIII Aktivitätsniveaus für 6e13 vg/kg und 4e13 vg/kg Kohorten
Für die Kohorten 6e13 vg/kg und 4e13 vg/kg unterstützen die mittleren Faktor VIII-Aktivitätsniveaus über vier bzw. drei Jahre die beobachteten Verringerungen der Blutungsraten und des annualisierten Faktor VIII-Verbrauchs. Alle Studienteilnehmer hatten zu Beginn der Studie eine schwere Hämophilie A, definiert als weniger als oder gleich 1 IU/dL an Faktor VIII-Aktivität.
Am Ende des vierten Jahres nach der Infusion mit dem Valoctocogen Roxaparvovec produzieren alle Patienten weiterhin ihren eigenen endogenen Faktor mit dem mittleren Faktor VIII-Aktivitätsniveau der 6e13 vg/kg-Kohorte bei 24,2 IU/dL, gemessen mit dem chromogenen Substrat (CS) Assay, und bei 35,4 IU/dL, gemessen mit dem One-Stage (OS) Assay. Der Medianwert der Faktor VIII-Aktivität lag am Ende des vierten Jahres bei 16,4 IU/dL, gemessen mit dem CS-Test, und bei 23,4 IU/dL, gemessen mit dem OS-Test. Diese Messungen basieren auf sechs der sieben Teilnehmer, da eine auswertbare Stichprobe für den siebten Studienteilnehmer nicht verfügbar war.
Das mittlere Faktor VIII-Aktivitätsniveau über drei Jahre hinweg unterstützt in ähnlicher Weise die beobachtete Verringerung der Blutungsraten und des annualisierten Faktor VIII-Verbrauchs für die 4e13 vg/kg-Kohorte. Am Ende des dritten Jahres nach der Infusion mit dem Valoctocogen Roxaparvovec lag das mittlere Faktor VIII-Aktivitätsniveau der 4e13 vg/kg-Kohorte bei 9,9 IU/dL, gemessen mit dem CS-Assay, und bei 14,9 IU/dL, gemessen mit dem OS-Assay. Der Medianwert der Faktor VIII-Aktivität lag am Ende des dritten Jahres bei 7,9 IU/dL, gemessen mit dem CS-Assay, und bei 12,3 IU/dL, gemessen mit dem OS-Assay.
Zusammenfassung zur Sicherheit
Insgesamt bleibt das Sicherheitsprofil des Valoctocogens Roxaparvovec konsistent mit den zuvor berichteten Daten, ohne behandlungsbedingte Ereignisse mit verzögertem Beginn. Kein Teilnehmer entwickelte Inhibitoren gegen Faktor VIII, und kein Teilnehmer zog sich aus der Studie zurück. Keine Teilnehmer haben thrombotische Ereignisse entwickelt. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit dem Valoctocogen Roxaparvovec traten früh auf und umfassten vorübergehende Infusions-assoziierte Reaktionen sowie vorübergehende, asymptomatische und leichte bis mäßige Anstiege der Spiegel bestimmter Proteine und Enzyme, die in Leberfunktionstests ohne lang anhaltende klinische Folgeerscheinungen gemessen wurden.
Robustes klinisches Programm
Die globale Phase-3-Studie mit dem Valoctocogen Roxaparvovec bei einer Dosis von 6e13 vg/kg (GENEr8-1) evaluiert die Überlegenheit des Valoctocogens Roxaparvovec gegenüber der derzeitigen Standardtherapie, der prophylaktischen FVIII-Therapie. Die Stichprobengröße der GENEr8-1-Studie beträgt etwa 130 Teilnehmer insgesamt. Die Einschreibung ist abgeschlossen, und die Daten aus dieser Studie werden für das vierte Quartal 2020 oder das erste Quartal 2021 erwartet.
BioMarin führt im Rahmen seines umfassenden Gentherapieprogramms zur Behandlung der schweren Hämophilie A fünf klinische Studien durch. Neben der globalen Phase-3-Studie GENEr8-1 führt das Unternehmen eine Phase-1/2-Studie mit der 6E13kg/vg-Dosis des Valoctocogens Roxaparvovec in einer Dosis von 6E13kg/vg bei etwa 10 Teilnehmern mit bereits vorhandenen AAV5-Antikörpern durch. Das Unternehmen führt auch zwei zusätzliche und separate Studien durch, eine zur Untersuchung der AAV-Seroprävalenz bei Menschen mit schwerer Hämophilie A und eine nicht-interventionelle Studie zur Bestimmung der Ausgangscharakteristika bei Menschen mit Hämophilie A. Die Teilnehmer an der Phase-1/2-Dosis-Eskalationsstudie werden weiterhin im Rahmen des laufenden globalen Programms überwacht.
Zulassungsstatus
Die Food and Drug Administration (FDA) prüft im Rahmen der Prioritätsprüfung den Zulassungsantrag für Biologika für das Valoctocogen Roxaparvovec mit einem PDUFA-Aktionstermin am 21. August 2020. Die FDA erteilte auch valoctocogene roxaparvovec Durchbruchstherapie Bezeichnung.
Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) validierte den Zulassungsantrag (MAA) des Unternehmens für das Valoctocogen Roxaparvovec, der seit Januar im Rahmen einer beschleunigten Bewertung geprüft wird. Die EMA erkannte das Valoctocogen Roxaparvovec wegen seines Potenzials, Patienten mit ungedecktem medizinischem Bedarf zu helfen, und gewährte Zugang zu ihrer Regulierungsinitiative PRIME (Priority Medicines). Obwohl das MAA zu diesem Zeitpunkt weiterhin einer beschleunigten Bewertung unterzogen wird, erwartet das Unternehmen, dass das Überprüfungsverfahren aufgrund von COVID-19-Verzögerungen um mindestens drei Monate verlängert wird. Darüber hinaus ist das Unternehmen der Ansicht, dass eine hohe Wahrscheinlichkeit besteht, dass das MAA zum Standard-Überprüfungsverfahren zurückkehren wird, wie es bei den meisten Anmeldungen der Fall ist, die zunächst eine beschleunigte Beurteilung erhalten. Aufgrund der Kombination dieser Ereignisse erwartet das Unternehmen Ende 2020/Anfang 2021 eine Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP).
BioMarins Valoctocogen Roxaparvovec hat von der FDA und der EMA auch den Orphan Drug Designation Status für die Behandlung der schweren Hämophilie A erhalten. Das Orphan Drug Designation Programm soll die Bewertung und Entwicklung von Produkten vorantreiben, die für die Diagnose und/oder Behandlung seltener Krankheiten oder Zustände vielversprechend sind.
Das Unternehmen ist der Ansicht, dass beide Eingaben das erste Mal darstellen, dass ein gentherapeutisches Produkt für irgendeine Art von Hämophilie-Indikation von den Gesundheitsbehörden zur Marktzulassung geprüft wird.
Über Hämophilie A
Menschen, die mit Hämophilie A leben, mangelt es an ausreichend funktionsfähigem Faktor VIII-Protein, um die Blutgerinnung zu unterstützen. Sie sind selbst bei bescheidenen Verletzungen dem Risiko schmerzhafter und/oder potenziell lebensbedrohlicher Blutungen ausgesetzt. Darüber hinaus kommt es bei Menschen mit der schwersten Form der Hämophilie A (FVIII-Spiegel <1%) häufig zu schmerzhaften, spontanen Blutungen in den Muskeln oder Gelenken. Personen mit der schwersten Form der Hämophilie A machen etwa 50 Prozent der Hämophilie-A-Population aus. Menschen mit Hämophilie A mit mäßiger (FVIII 1-5%) oder leichter (FVIII 5-40%) Erkrankung zeigen eine stark reduzierte Blutungsneigung. Die Standardversorgung für Personen mit schwerer Hämophilie A ist ein prophylaktisches Schema von Ersatz-Faktor-VIII-Infusionen, die bis zu zwei- bis dreimal pro Woche oder 100 bis 150 Infusionen pro Jahr intravenös verabreicht werden. Trotz dieser Therapien erleiden viele Menschen weiterhin durchbrechende Blutungen, die zu fortschreitenden und schwächenden Gelenkschäden führen, die ihre Lebensqualität erheblich beeinträchtigen können.
Hämophilie A, auch Faktor VIII-Mangel oder klassische Hämophilie genannt, ist eine X-chromosomal vererbte genetische Störung, die durch fehlenden oder defekten Faktor VIII, ein Gerinnungsprotein, verursacht wird. Obwohl sie von den Eltern auf die Kinder vererbt wird, ist etwa 1/3 der Fälle auf eine spontane Mutation zurückzuführen, eine neue Mutation, die nicht vererbt wurde. Ungefähr 1 von 10.000 Menschen hat Hämophilie A.
Über BioMarin
BioMarin ist ein weltweit tätiges Biotechnologie-Unternehmen, das innovative Therapien für schwere und lebensbedrohliche seltene und ultra-seltene genetische Krankheiten entwickelt und vermarktet. Das Portfolio des Unternehmens besteht aus sechs kommerzialisierten Produkten und mehreren klinischen und präklinischen Produktkandidaten. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte www.biomarin.com. Informationen auf der Website von BioMarin sind nicht durch Verweis in dieser Pressemitteilung enthalten.
Vorausschauende Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen über die Geschäftsaussichten von BioMarin Pharmaceutical Inc., einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Aussagen über: (i) die Entwicklung des Valoctocogene Roxaparvovec-Programms von BioMarin im Allgemeinen, (ii) die Auswirkungen der Valoctocogene Roxaparvovec-Gentherapie zur Behandlung von Patienten mit schwerer Hämophilie A, (iii) die 4-Jahres-Daten, die das sehr reale Potenzial eines Paradigmenwechsels in der Behandlung der Hämophilie A aufzeigen, und dass die laufende Forschung im Bereich der Gentherapien einen völlig neuen Weg darstellen könnte, um den hohen ungedeckten Bedarf bei Patienten mit schwerer Hämophilie A zu decken, (iv) die Daten aus der Phase-3-Studie des Unternehmens, die im vierten Quartal 2020 oder im ersten Quartal 2021 erwartet werden, (v) das Aktivitätsniveau von Faktor VIII über einen Zeitraum von vier Jahren, das eine Reduzierung der Blutungsraten und des Faktor VIII-Einsatzes unterstützt, und (vi) die potenzielle Zulassung und Kommerzialisierung des Valoctocogens Roxaparvovec für die Behandlung der schweren Hämophilie A, einschließlich des Zeitpunkts solcher Zulassungsentscheidungen. Diese zukunftsgerichteten Aussagen sind Vorhersagen und beinhalten Risiken und Unsicherheiten, so dass die tatsächlichen Ergebnisse erheblich von diesen Aussagen abweichen können. Zu diesen Risiken und Ungewissheiten gehören unter anderem: Ergebnisse und Zeitplan der laufenden und geplanten präklinischen Studien und klinischen Versuche mit dem Valoctocogen Roxaparvovec, einschließlich der abschließenden Analyse der oben genannten Interimsdaten; alle potenziellen unerwünschten Ereignisse, die bei der fortgesetzten Überwachung der Patienten in der Phase-1/2-Studie beobachtet werden; Inhalt und Zeitplan der Entscheidungen der FDA, der Europäischen Kommission und anderer Zulassungsbehörden, einschließlich der potenziellen Auswirkungen der COVID-19-Pandemie auf die Fähigkeit der Zulassungsbehörden, solche Entscheidungen zu treffen, und der Zeitplan für solche Entscheidungen; den Inhalt und den Zeitplan der Entscheidungen lokaler und zentraler Ethikausschüsse bezüglich der klinischen Versuche; BioMarins Fähigkeit, das Valoctocogen Roxaparvovec erfolgreich herzustellen; und jene anderen Risiken, die von Zeit zu Zeit unter der Überschrift Risikofaktoren“ und an anderer Stelle in den Einreichungen der Securities and Exchange Commission (SEC) von BioMarin aufgeführt werden, einschließlich BioMarins Quartalsbericht auf Formular 10-Q für das am 31. März 2020 endende Quartal sowie zukünftige Einreichungen und Berichte von BioMarin. BioMarin übernimmt keine Pflicht oder Verpflichtung, die in dieser Pressemitteilung enthaltenen zukunftsgerichteten Aussagen aufgrund neuer Informationen, zukünftiger Ereignisse oder Änderungen der Erwartungen zu aktualisieren.
BioMarin® ist ein eingetragenes Warenzeichen von BioMarin Pharmaceutical Inc.
Übersetzung der englischen Pressemeldung von BioMarin vom 17. Juni 2020: BioMarin Provides Additional Data from Recent 4 Year Update of Ongoing Phase 1/2 Study of Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Severe Hemophilia A in Late-Breaking Oral Presentation at World Federation of Hemophilia Virtual Summit