Die Zukunft der Gentherapie bei Hämophilie A und B:

Innovative Behandlungsstrategien, Perspektiven und aktuelle Studienergebnisse

Die noch in der Entwicklung befindliche Gentherapie bei Hämophilie lenkt immer mehr Aufmerksamkeit auf sich. Dazu findet sich auch ein Podcast in der Ärztezeitung: Telemedizin bei Hämophilie – ist das auch bei einer Gentherapie sinnvoll, Dr. Mondorf?

Im März 2022 erschien im European Medical Journal (EMJ) – in Englisch – ein Übersichtsartikel unter dem Titel The Future of Gene Therapy for Haemophilia A and B: Innovative Treatment Management Strategies, Perspectives, and Updated Trial Results. Dabei handelte es sich um die Zusmmenfassung von Vorträgen, die vom 2. bis 4. Februar 2022 im Rahmen des virtuellen 15. Jahreskongresses der European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD) stattfanden. Renommierte Forscher aus zahlreichen Ländern berichteten zur Gentherapie, nämlich: Giancarlo Castaman,¹ Annette von Drygalski,² Greta Mulders,³ Michiel Coppens,⁴ Wolfgang Miesbach,⁵ Ingrid Pabinger,⁶ Johannes Oldenburg,⁷ Frank Leebeek,³ Gili Kenet,⁸ Andreas Tiede,⁹ Paul Batty,¹⁰ Amanda Bok,¹¹ Johnny Mahlangu,^12,13 John Rasko¹⁴

Um es noch einmal vorneweg zu sagen: Die Gentherapie für Hämophilie befindet sich noch in der Entwicklung und wird bisher „nur“ untersucht / erforscht. Sie ist derzeit weder verfügbar noch als sicher oder wirksam erwiesen!

In der Einleitung dieser Berichterstattung heisst es: Die Hämophilie ist ein idealer Kandidat für eine Gentherapie, da es sich um eine Erkrankung mit nur einem Gen handelt. Es gibt ein breites therapeutisches Fenster mit geringer Expression, das die Ergebnisse erheblich verbessern könnte, und die Wirksamkeit lässt sich relativ leicht anhand von klinischen Ergebnissen oder Labormessungen beurteilen.^1,2 Eine Reihe von viralen Vektoren werden derzeit in mehreren klinischen Studien zu Hämophilie A und B untersucht, und eine Reihe von Phase-I- und Phase-II-Studien wurden eingeleitet, einige befinden sich bereits in Phase III.^2,3 GENE-r8 und HOPE-B sind zwei Studien mit umfangreichen Phase-III-Follow-up-Daten.^4-8 Neue Therapien erfordern neue Strategien im Umgang mit der Behandlungslast im Vergleich zur Krankheitslast, und wie Patienten, die eine Gentherapie überwacht werden, wird sehr wichtig sein.

Der informierte Patient und das ‚Hub-and-Spoke‘ Modell

Aus Sicht von Professor Oldenburg, Bonn, stellt die Gentherapie bei Hämophilie möglicherweise ein neues Paradigma der Behandlung dar. Ein vollständig informierter Patient benötigt Informationen über den Hintergrund und die Wirkungsweise der Gentherapie, die Voraussetzungen, das Verfahren, die Kurz- und Langzeit-Sicherheit und die Anforderungen an die Nachsorge. Das Modell der „Hub-and-Spoke“-Zentren sollte Zugang zu einer sicheren und effizienten Gentherapie für alle Patienten ermöglichen.

Die Eignung der Patienten wird von mehreren Kriterien abhängen wie z.B. dem Vorhandensein bereits vorhandener Antikörper gegen die im Vektor verwendeten AAV-Isotypen, da diese präventiv gegen das Gentherapieprotokoll sein könnten.⁴⁹ Die Gentherapie zielt auf die Leberzellen ab, so dass keine Lebererkrankung vorliegen sollte.⁴⁹ Derzeit besagen die Zulassungsvoraussetzungen, dass kein Inhibitor vorhanden sein darf, aber in Zukunft wird es auch Protokolle für Patienten mit Inhibitoren geben. Definition relevanter Komorbiditäten, die einen Patienten von der Gentherapie ausschließen könnten, sowie die Erklärung, welche Auswirkungen eine Gentherapieauf den Lebensstil einer Person, wie z. B. Alkoholkonsum und Familienplanung hat.⁴⁹ Alkohol muss vor Beginn der Gentherapie vermieden werden, da die Leberenzyme eine wichtige Rolle spielen und intakt sein müssen. Die Empfängnisverhütung sollte so lange angewendet werden, wie Rest-DNA oder Reste des Gentransfers in den Körperflüssigkeiten nachgewiesen werden können. Bis heute haben wir bis zu 10 Jahre Erfahrung hinsichtlich der Sicherheit der Gentherapie beim Menschen, aber nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten. Es wird wichtig sein von der wachsenden Zahl von Patienten zu lernen, die sich Gentherapieprotokollen unterziehen, insbesondere bei Hämophilie A, damit diese Therapie langfristig sicher ist.

Das ‚Hub-and-Spoke‘ Modell zeigt, wie Patienten von einem Hämophilie-Behandlungszentrum an ein anderes Hämophilie-Behandlungszentrum weiter geleitet werden können und dass dies von entscheidender Bedeutung sein wird.⁴⁹ Es wird eine formalisierte Aufgabenteilung zwischen den Zentren bestehen, wie die verschiedenen notwendigen Aktivitäten und die Zuordnung entweder einem „Hub“- oder einem „Spoke“-Zentrum zugeordnet werden.⁴⁹ Das „Hub“-Zentrum könnte beispielsweise zuständig sein für die Bestellung, Vorbereitung und Infusion der Gentherapie, während die Patienteninformation und -aufklärung, AAV5-Antikörpertests und
Patienteneinwilligung durch das „Spoke“-Zentrum (vor Ort) durchgeführt werden könnten.⁴⁹ Wenn Patienten zur Infusion überwiesen werden, ist die Überprüfung der Zulassungskriterien wichtig, um potenzielle Gentherapie-Kandidaten zu identifizieren. Ein spezifischer Test kann das Vorhandensein bereits vorhandener Antikörper und Allergien gegen das Produkt oder Inhaltsstoffe bestimmen.⁴⁹ Die Berechnung der Dosierung ist patientenspezifisch und die Medikation muss nach der Bestellung unter bestimmten sterilen Bedingungen gelagert werden, bevor sie für die intravenöse Infusion vorbereitet wird. Der Patient trifft am Tag vor der geplanten Infusion ein. Die Infusion findet in der Ambulanz statt und erstreckt sich über einen Zeitraum von mehreren Stunden bis zur Ruhephase nach der Infusion, bevor der Patient entlassen werden kann. Zu diesem Zeitpunkt ändert sich das Leben des Patienten dramatisch mit der Möglichkeit, dass keine weiteren Infusionen mit dem Gerinnungsfaktor benötigt.

Zusammenfassung

Und in der Zusammenfassung der Berichterstattung heisst es: Das Ziel der Hämophilietherapie ist die Wiederherstellung des Gleichgewichts der Hämostase, und seit den 1950er Jahren haben Verbesserungen in der Therapie das Leben von Menschen mit Hämophilie verändert.^17,48,57 Vor allem für Patienten mit Hämophilie B hat die jüngste Einführung von rekombinanten FIX-Produkten mit langer Wirkungsdauer ihnen ein normaleres Leben ermöglicht. Und sie haben außerdem mit einer verbesserten Behandlung der Hämophilie und erweiterter Prophylaxe-Schemata eine größere Flexibilität bei der Dosierung erhalten. Es besteht kein Zweifel, dass Menschen mit Hämophilie in Zukunft mehrere Behandlungsoptionen haben werden und eine Entscheidungsfindung mit ihrem multidisziplinären Team über den besten Weg der Hämophiliebehandlung gegeben ist.
Das ‚Hub-and-Spoke‘-Modell bietet überzeugend Patienten die Möglichkeit, eine Gentherapie zu erhalten, unabhängig von ihrem Wohnort, ihrem Wissensstand, ihres Kenntnisstandes und ihrer Erfahrung mit dem örtlichen Hämophilie-Zentrum. Das Bewusstsein muss geschärft werden. Und eine verstärkte Aufklärung der Patienten und medizinisches Fachpersonal ist von entscheidender Bedeutung, da die meisten Nachsorgemaßnahmen in den lokalen Zentren durchgeführt werden. In jeder neuen Therapieform gibt es unbekannte Faktoren, und in der Gentherapie ist das nicht anders. Das Ausmaß der Expression und die Dauer der Expression sind nach einer Gentherapie schwer vorherzusagen, und vor allem ist unbekannt, wie lange die Wirkungen der Therapie anhalten werden.
Eine der Schlüsselfragen für die Gentherapie in der Zukunft wird sein, ob die Variabilität produkt- oder krankheitsspezifisch ist, und ob es langfristige Nebenwirkungen dieser einmaligen Behandlung gibt. Die größten Sicherheitsbedenken bestehen darin, ob der Einbau von DNA in eine Leberzelle den Leberzellzyklus stören resp. unterbrechen und zu Leberkrebs führen könnte. Solche unerwünschten Ereignisse genau im Auge zu behalten, wird für den den Erfolg der Gentherapie in der Zukunft entscheidend sein. Sobald die Erstattungsfragen geklärt sind, und sofern die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) die Zulassung für die Gentherapie erteilt, könnte die Gentherapie noch im Jahr 2022 Realität werden.

Die zitierten Quellen:

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Die Forscher:

Careggi University Hospital, Florence, Italy
University of California, San Diego, USA
Erasmus Medical Centre, Rotterdam, the Netherlands
Amsterdam Medical Center, the Netherlands
University Hospital Frankfurt, Germany
Medical University of Vienna, Austria
University Clinic Bonn (UKB), Germany
Institute of Thrombosis and Hemostasis and Amalia Biron Research Institute of Thrombosis and Hemostasis, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel
Hanover Medical School, Germany
Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Centre, London, UK
European Haemophilia Consortium, Brussels, Belgium
University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa
National Health Laboratory Service, Johannesburg, South Africa
Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australia

Quelle: EMJ Hematol. 2022;10[Suppl 3]:2-12.