Innovative Behandlungsstrategien, Perspektiven und aktuelle Studienergebnisse
Die noch in der Entwicklung befindliche Gentherapie bei Hämophilie lenkt immer mehr Aufmerksamkeit auf sich. Dazu findet sich auch ein Podcast in der Ärztezeitung: Telemedizin bei Hämophilie – ist das auch bei einer Gentherapie sinnvoll, Dr. Mondorf?
Im März 2022 erschien im European Medical Journal (EMJ) – in Englisch – ein Übersichtsartikel unter dem Titel The Future of Gene Therapy for Haemophilia A and B: Innovative Treatment Management Strategies, Perspectives, and Updated Trial Results. Dabei handelte es sich um die Zusmmenfassung von Vorträgen, die vom 2. bis 4. Februar 2022 im Rahmen des virtuellen 15. Jahreskongresses der European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD) stattfanden. Renommierte Forscher aus zahlreichen Ländern berichteten zur Gentherapie, nämlich: Giancarlo Castaman,1 Annette von Drygalski,2 Greta Mulders,3 Michiel Coppens,4 Wolfgang Miesbach,5 Ingrid Pabinger,6 Johannes Oldenburg,7 Frank Leebeek,3 Gili Kenet,8 Andreas Tiede,9 Paul Batty,10 Amanda Bok,11 Johnny Mahlangu,12,13 John Rasko14
Um es noch einmal vorneweg zu sagen: Die Gentherapie für Hämophilie befindet sich noch in der Entwicklung und wird bisher „nur“ untersucht / erforscht. Sie ist derzeit weder verfügbar noch als sicher oder wirksam erwiesen!
In der Einleitung dieser Berichterstattung heisst es: Die Hämophilie ist ein idealer Kandidat für eine Gentherapie, da es sich um eine Erkrankung mit nur einem Gen handelt. Es gibt ein breites therapeutisches Fenster mit geringer Expression, das die Ergebnisse erheblich verbessern könnte, und die Wirksamkeit lässt sich relativ leicht anhand von klinischen Ergebnissen oder Labormessungen beurteilen.1,2 Eine Reihe von viralen Vektoren werden derzeit in mehreren klinischen Studien zu Hämophilie A und B untersucht, und eine Reihe von Phase-I- und Phase-II-Studien wurden eingeleitet, einige befinden sich bereits in Phase III.2,3 GENE-r8 und HOPE-B sind zwei Studien mit umfangreichen Phase-III-Follow-up-Daten.4-8 Neue Therapien erfordern neue Strategien im Umgang mit der Behandlungslast im Vergleich zur Krankheitslast, und wie Patienten, die eine Gentherapie überwacht werden, wird sehr wichtig sein.
Der informierte Patient und das ‚Hub-and-Spoke‘ Modell
Aus Sicht von Professor Oldenburg, Bonn, stellt die Gentherapie bei Hämophilie möglicherweise ein neues Paradigma der Behandlung dar. Ein vollständig informierter Patient benötigt Informationen über den Hintergrund und die Wirkungsweise der Gentherapie, die Voraussetzungen, das Verfahren, die Kurz- und Langzeit-Sicherheit und die Anforderungen an die Nachsorge. Das Modell der „Hub-and-Spoke“-Zentren sollte Zugang zu einer sicheren und effizienten Gentherapie für alle Patienten ermöglichen.
Die Eignung der Patienten wird von mehreren Kriterien abhängen wie z.B. dem Vorhandensein bereits vorhandener Antikörper gegen die im Vektor verwendeten AAV-Isotypen, da diese präventiv gegen das Gentherapieprotokoll sein könnten.49 Die Gentherapie zielt auf die Leberzellen ab, so dass keine Lebererkrankung vorliegen sollte.49 Derzeit besagen die Zulassungsvoraussetzungen, dass kein Inhibitor vorhanden sein darf, aber in Zukunft wird es auch Protokolle für Patienten mit Inhibitoren geben. Definition relevanter Komorbiditäten, die einen Patienten von der Gentherapie ausschließen könnten, sowie die Erklärung, welche Auswirkungen eine Gentherapieauf den Lebensstil einer Person, wie z. B. Alkoholkonsum und Familienplanung hat.49 Alkohol muss vor Beginn der Gentherapie vermieden werden, da die Leberenzyme eine wichtige Rolle spielen und intakt sein müssen. Die Empfängnisverhütung sollte so lange angewendet werden, wie Rest-DNA oder Reste des Gentransfers in den Körperflüssigkeiten nachgewiesen werden können. Bis heute haben wir bis zu 10 Jahre Erfahrung hinsichtlich der Sicherheit der Gentherapie beim Menschen, aber nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten. Es wird wichtig sein von der wachsenden Zahl von Patienten zu lernen, die sich Gentherapieprotokollen unterziehen, insbesondere bei Hämophilie A, damit diese Therapie langfristig sicher ist.
Das ‚Hub-and-Spoke‘ Modell zeigt, wie Patienten von einem Hämophilie-Behandlungszentrum an ein anderes Hämophilie-Behandlungszentrum weiter geleitet werden können und dass dies von entscheidender Bedeutung sein wird.49 Es wird eine formalisierte Aufgabenteilung zwischen den Zentren bestehen, wie die verschiedenen notwendigen Aktivitäten und die Zuordnung entweder einem „Hub“- oder einem „Spoke“-Zentrum zugeordnet werden.49 Das „Hub“-Zentrum könnte beispielsweise zuständig sein für die Bestellung, Vorbereitung und Infusion der Gentherapie, während die Patienteninformation und -aufklärung, AAV5-Antikörpertests und
Patienteneinwilligung durch das „Spoke“-Zentrum (vor Ort) durchgeführt werden könnten.49 Wenn Patienten zur Infusion überwiesen werden, ist die Überprüfung der Zulassungskriterien wichtig, um potenzielle Gentherapie-Kandidaten zu identifizieren. Ein spezifischer Test kann das Vorhandensein bereits vorhandener Antikörper und Allergien gegen das Produkt oder Inhaltsstoffe bestimmen.49 Die Berechnung der Dosierung ist patientenspezifisch und die Medikation muss nach der Bestellung unter bestimmten sterilen Bedingungen gelagert werden, bevor sie für die intravenöse Infusion vorbereitet wird. Der Patient trifft am Tag vor der geplanten Infusion ein. Die Infusion findet in der Ambulanz statt und erstreckt sich über einen Zeitraum von mehreren Stunden bis zur Ruhephase nach der Infusion, bevor der Patient entlassen werden kann. Zu diesem Zeitpunkt ändert sich das Leben des Patienten dramatisch mit der Möglichkeit, dass keine weiteren Infusionen mit dem Gerinnungsfaktor benötigt.
Zusammenfassung
Und in der Zusammenfassung der Berichterstattung heisst es: Das Ziel der Hämophilietherapie ist die Wiederherstellung des Gleichgewichts der Hämostase, und seit den 1950er Jahren haben Verbesserungen in der Therapie das Leben von Menschen mit Hämophilie verändert.17,48,57 Vor allem für Patienten mit Hämophilie B hat die jüngste Einführung von rekombinanten FIX-Produkten mit langer Wirkungsdauer ihnen ein normaleres Leben ermöglicht. Und sie haben außerdem mit einer verbesserten Behandlung der Hämophilie und erweiterter Prophylaxe-Schemata eine größere Flexibilität bei der Dosierung erhalten. Es besteht kein Zweifel, dass Menschen mit Hämophilie in Zukunft mehrere Behandlungsoptionen haben werden und eine Entscheidungsfindung mit ihrem multidisziplinären Team über den besten Weg der Hämophiliebehandlung gegeben ist.
Das ‚Hub-and-Spoke‘-Modell bietet überzeugend Patienten die Möglichkeit, eine Gentherapie zu erhalten, unabhängig von ihrem Wohnort, ihrem Wissensstand, ihres Kenntnisstandes und ihrer Erfahrung mit dem örtlichen Hämophilie-Zentrum. Das Bewusstsein muss geschärft werden. Und eine verstärkte Aufklärung der Patienten und medizinisches Fachpersonal ist von entscheidender Bedeutung, da die meisten Nachsorgemaßnahmen in den lokalen Zentren durchgeführt werden. In jeder neuen Therapieform gibt es unbekannte Faktoren, und in der Gentherapie ist das nicht anders. Das Ausmaß der Expression und die Dauer der Expression sind nach einer Gentherapie schwer vorherzusagen, und vor allem ist unbekannt, wie lange die Wirkungen der Therapie anhalten werden.
Eine der Schlüsselfragen für die Gentherapie in der Zukunft wird sein, ob die Variabilität produkt- oder krankheitsspezifisch ist, und ob es langfristige Nebenwirkungen dieser einmaligen Behandlung gibt. Die größten Sicherheitsbedenken bestehen darin, ob der Einbau von DNA in eine Leberzelle den Leberzellzyklus stören resp. unterbrechen und zu Leberkrebs führen könnte. Solche unerwünschten Ereignisse genau im Auge zu behalten, wird für den den Erfolg der Gentherapie in der Zukunft entscheidend sein. Sobald die Erstattungsfragen geklärt sind, und sofern die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) die Zulassung für die Gentherapie erteilt, könnte die Gentherapie noch im Jahr 2022 Realität werden.
Die zitierten Quellen:
- 1. Lheriteau E et al. Haemophilia gene therapy: progress and challenges. Blood Rev. 2015;29(5):321-8.
- 2. Batty P, Lillicrap D. Gene therapy for hemophilia: current status and laboratory consequences. Int J LabHematol. 2021;43(Suppl 1):117-23.
- 3. Batty P, Lillicrap D. Hemophilia gene therapy: approaching the first licensed product. Hemasphere.2021;5(3):e540.
- 4. BioMarin Pharmaceutical. Single-arm study to evaluate the efficacy and safety of valoctocogene roxaparvovec in hemophilia A patients (BMN 270-301). NCT03370913 . https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03370913.
- 5. Ozelo MC et al. Efficacy and safety of valoctocogene roxaparvovec adeno-associated virus rene transfer for severe hemophilia A: results from the phase 3 GENEr8-1 trial. ISTH 2021Congress; 17-21 July, 2021.
- 6. CSL Behring. Dose confirmationtrial of AAV5-hFIXco-Padua.NCT03489291. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03489291.
- 7. UniQure Biopharma B.V. HOPE-B: trialof AMT-061 in severe or moderatelysevere hemophilia B patients.NCT03569891. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03569891.
- 8. Pipe SW et al. LBA-6 First data from the phase 3 HOPE-B genetherapy trial: efficacy and safety ofetranacogene dezaparvovec (AAV5-Padua hFIX variant; AMT-061) inadults with severe or moderate-severe hemophilia b treatedir respective of pre-existing anti-capsid neutralizing antibodies ASHAnnual Meeting and Exposition; 5-8 December, 2020.
- 9. Perrin GQ et al. Update on clinical gene therapy for hemophilia. Blood.2019;133(5):407-14.
- 10. Ragni MV. Hemophilia as ablueprint for gene therapy. Science.2021;374(6563):40-1.
- 11. Prakash V et al. Current progressin therapeutic gene editing for monogenic diseases. Mol Ther.2016;24(3):465-74.
- 12. European Association for Haemophilia and Allied Disorders (EAHAD) and European Haemophilia Consortium (EHC). EAHAD-EHC joint statement: promoting hub-and-spoke model for the treatment of haemophilia and rare bleeding disorders using gene therapies.2020 http://eahad.org/wp-content/uploads/2020/05/Hub-and-Spoke.pdf. Last accessed: 21 February 2022.
- 13. Miesbach W et al. Implications of haemophilia gene therapy for the changing role of the multidisciplinary team. Haemophilia. 2022;28(1):e12-14.
- 14. Liras A et al. Advanced therapies for the treatment of hemophilia: future perspectives. Orphanet J Rare Dis.2012;7:97.
- 15. Mannucci PM. Hemophilia therapy: the future has begun. Haematologica.2020;105(3):545-53.
- 16. Spadarella G et al. Paradigm shift for the treatment of hereditary haemophilia: towards precision medicine. Blood Rev. 2020;39:100618.
- 17. Castaman G. The benefits of prophylaxis in patients with hemophilia B. Expert Rev Hematol.2018;11(8):673-83.
- 18. Carcao M, Srivastava A. Factor VIII/factor IX prophylaxis for severe hemophilia. Semin Hematol.2016;53(1):3-9.
- 19. Rayment R et al. Guidelines on the use of prophylactic factor replacement for children and adults with haemophilia A and B. Br JHaematol. 2020;190(5):684-695.
- 20. Srivastava A et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia. 2020;26(Suppl6):1-158.
- 21. Peyvandi Fcet al. Kreuth V initiative: European consensus proposals for treatment of hemophilia using standard products, extended half-life coagulation factor concentrates and non-replacement therapies. Haematologica. 2020;105(8):2038-43.
- 22. Manco-Johnson MJ et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med.2007;357(6):535-44.
- 23. Ljung R, Andersson NG. The current status of prophylactic replacement therapy in children and adults with haemophilia. Br J Haematol.2015;169(6):777-86.
- 24. Valentino LA, Kapoor M. Central venous access devices in patients with hemophilia. Expert Rev MedDevices. 2005;2(6):699-711.
- 25. Santoro C et al. Inhibitors in hemophilia B. Semin Thromb Hemost.2018;44(6):578-89.
- 26. Castaman G, Matino D. Hemophilia A and B: molecular and clinical similarities and differences. Haematologica. 2019;104(9):1702-9.
- 27. Li N et al. Adult lifetime cost of hemophilia B management in the US: payer and societal perspectives from a decision analytic model. J MedEcon. 2021;24(1):363-72.
- 28. Chen CX et al. Economic burden of illness among persons with hemophilia B from HUGS Vb: examining the association of severityand treatment regimens with costsand annual bleed rates. Value Health.2017;20(8):1074-82.
- 29. Nguyen GN et al. A long-termstudy of AAV gene therapy in dogs with hemophilia A identifies clonal expansions of transduced liver cells.Nat Biotechnol. 2021;39(1):47-55.
- 30. Nathwani AC et al. Adenovirus-associated virus vector-mediated gene transfer in hemophilia B. N EnglJ Med. 2011;365(25):2357-65.
- 31. Nathwani AC et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B. N Engl J Med.2014;371(21):1994-2004.
- 32. Leebeek FWG, Miesbach W. Gene therapy for hemophilia: a review on clinical benefit, limitations, and remaining issues. Blood.2021;138(11):923-31.
- 33. Mingozzi F, High KA. Overcoming the host immune response to adeno-associated virus gene delivery vectors: the race between clearance, tolerance, neutralization, and escape. Annu Rev Virol. 2017;4(1):511-34.
- 34. Pipe S et al. Clinical considerations for capsid choice in the development of liver-targeted AAV-based genetransfer. Mol Ther Methods Clin Dev.2019;15:170-8.
- 35. Sharma A et al. Gene therapy for haemophilia. Cochrane Database SystRev. 2020;4(4):CD010822.
- 36. George LA et al. Hemophilia B genetherapy with a high-specific-activityfactor IX variant. N Engl J Med.2017;377(23):2215-27.
- 37. Verdera HC et al. AAV vector immunogenicity in humans: a long journey to successful gene transfer. Mol Ther. 2020;28(3):723-46.
- 38. Pierce GF et al. Gene therapyto cure haemophilia: Is robust scientific inquiry the missing factor? Haemophilia. 2020;26(6):931-3.
- 39. Aravalli RN et al. Liver-targeted gene therapy: approaches and challenges. Liver Transpl. 2015;21(6):718-37.
- 40. Pipe SW. Delivering on the promise of gene therapy for haemophilia. Haemophilia. 2021;27(Suppl 3):114-21.
- 41. Monahan PE et al. Emerging immunogenicity and genotoxicity considerations of adeno-associated virus vector gene therapy for hemophilia. J Clin Med.2021;10(11):2471.
- 42. Baruteau J et al. Gene therapy formonogenic liver diseases: clinical successes, current challenges and future prospects. J Inherit Metab Dis.2017;40(4):497-517.
- 43. Pfizer. Six month lead-in study to evaluate prospective efficacy and safety data of current FIX prophylaxis replacement therapy in adult hemophilia B subjects (FIX:C≤2%) or Current FVIII prophylaxis replacement therapy in adult hemophilia A subjects (FVIII:C≤1%). NCT03587116.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03587116.
- 44. Mingozzi F, High KA. Immuneresponses to AAV vectors: overcoming barriers to successful gene therapy. Blood. 2013;122(1):23-36.
- 45. Muhuri M et al. Overcoming innate immune barriers that impede AAV gene therapy vectors. J Clin Invest.2021;131(1):e143780.
- 46. Murphy SL, High KA. Gene therapy for haemophilia. Br J Haematol.2008;140(5):479-87.
- 47. Pierce GF, Coffin D. The 1st WFH gene therapy round table: understanding the landscape and challenges of gene therapy for haemophilia around the world. Haemophilia. 2019;25(2):189-94.
- 48. Miesbach W et al. How to discuss gene therapy for haemophilia? A patient and physician perspective. Haemophilia. 2019;25(4):545-57.
- 49. Miesbach W et al. Delivery of AAV-based gene therapy through haemophilia centres-a need forre-evaluation of infrastructure and comprehensive care: a joint publication of EAHAD and EHC. Haemophilia. 2021;27(6):967-73.
- 50. Pasi KJ et al. Persistence of haemostatic response following gene therapy with valoctocogene roxaparvovec in severe haemophiliaA. Haemophilia. 2021;27(6):947-56.
- 51. Miesbach W et al. Evolution of haemophilia integrated care in the era of gene therapy: treatment centre’s readiness in United States and EU. Haemophilia. 2021;27(4):511-14.
- 52. Konkle B et al. Core data set on safety, efficacy, and durability of hemophilia gene therapy for a global registry: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost.2020;18(11):3074-7.
- 53. Miesbach W, Sawyer EK. Practical implications of factor IX gene transfer for individuals with hemophilia B: aclinical perspective. Hum Gene TherClin Dev. 2018;29(2):80-9.
- 54. George LA et al. Multiyear factor VIII expression after AAV gene transfer for hemophilia A. N Engl J Med.2021;385(21):1961-73.
- 55. BioMarin Pharmaceutical Inc. Annualised bleeding rate control.2022. Available at: https://www.prnewswire.com/news-releases/biomarin-announces-stable-and-durable-annualized-bleed-control-in-the-largest-phase-3-gene-therapy-study-in-adults-with-severe-hemophilia-a-134-participant-study-met-all-primary-and-secondary-efficacy-endpoints-at-two-year-analys-301456772.html. Last accessed: 21 February 2022.
- 56. Pipe SW et al. 52 week efficacy and safety of etranacogene dezaparvovecin adults with severe or moderate-severe hemophilia B: data fromthe phase 3 HOPE-B gene therapy trial. 2021. https://abstracts.isth.org/abstract/52-week-efficacy-and-safety-of-etranacogene-dezaparvovec-in-adults-with-severe-or-moderate-severe-hemophilia-b-data-from-the-phase-3-hope-b-gene-therapy-trial/. Last accessed: 24February 2022.
- 57. Vasquez-Loarte TC et al. Beliefs and values about gene therapy and in-utero gene editing in patients with hemophilia and their relatives. Patient. 2020;13(5):633-42.
Die Forscher:
- Careggi University Hospital, Florence, Italy
- University of California, San Diego, USA
- Erasmus Medical Centre, Rotterdam, the Netherlands
- Amsterdam Medical Center, the Netherlands
- University Hospital Frankfurt, Germany
- Medical University of Vienna, Austria
- University Clinic Bonn (UKB), Germany
- Institute of Thrombosis and Hemostasis and Amalia Biron Research Institute of Thrombosis and Hemostasis, Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel
- Hanover Medical School, Germany
- Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Centre, London, UK
- European Haemophilia Consortium, Brussels, Belgium
- University of the Witwatersrand, Johannesburg, South Africa
- National Health Laboratory Service, Johannesburg, South Africa
- Royal Prince Alfred Hospital, Sydney, Australia